LỰA CHỌN THUỐC HẠ HA

LỰA CHỌN THUỐC HẠ HUYẾT ÁP (15/07/2009)

1. Nguyên tắc lựa chọn thuốc

- Thuốc có tác dụng hạ HA tốt (nhưng không hạ quá mạnh, quá nhanh)

- Duy trì được tác động hạ áp kéo dài trong 24 giờ (Tỷ lệ đáy/đỉnh + (Trough/Peak ratio) phải trên 50%.

- Vừa có tác dụng hạ HA vừa làm giảm hoặc phục hồi tổn thương cơ quan đích (giảm khối lượng tâm thất trái...)

- Ít tác dụng phụ

- Dễ dùng, dễ kiểm soát (uống 1 lần trong ngày, thời gian bán hủy không quá dài...)

- Khi chọn thuốc điều trị HA cũng cần chú ý đến:

- Phù hợp với các cá thể, với tuổi và giới

- Các bệnh kèm theo THA (TMCT cục bộ, tiểu đường...)

- Tương tác của thuốc hạ HA

- Ảnh hưởng của thuốc đến chất lượng cuộc sống

- Giá tiền thuốc

2. Nguyên tắc dùng thuốc hạ áp

- Chọn thuốc điều trị thứ nhất, thuốc thứ 2, thứ 3...

- Chọn phương thức điều trị đơn độc hay điều trị phối hợp để có kết quả tối ưu.

- Dùng liều thuốc khởi đầu thấp, sau tăng dần để có hiệu quả hạ áp mong muốn và tìm được liều lượng tích hợp với từng cá thể.

- Hạ HA từ từ (không quá 25% so với HA ban đầu)

- Giảm dần liều lượng thuốc sau khi đã kiểm soát được HA ở mức ổn định (theo dõi ít nhất sau 1 năm) và phối hợp chặt chẽ với "điều trị HA không dùng thuốc" (điều chỉnh lối sống).

- Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân khi dùng thuốc (sự tuân thủ chế độ uống thuốc, phát hiện các trường hợp "kháng thuốc")

- Khi bắt buộc phải ngừng thuốc do tác dụng phụ (hoặc kém tác dụng trên HA) đối với một số thuốc không được cắt đột ngột vì có thể gây hiện tượng HA tăng vọt lên (chẹn beta giao cảm, đồng vận alpha trung ương...)

3. Những thuốc hạ huyết áp

Ðể có thể lựa chọn chính xác thuốc hạ HA có hiệu quả trong điều trị, cần có cái nhìn tổng quát về dược lý học các thuốc hạ áp thông dụng hiện nay.

3.1. Thuốc lợi tiểu

3.1.1. Các nhóm thuốc lợi tiểu

v Thiazides: có nhiều thuốc như Chlorothiazid, Cyclothiazid, Hydro Chlorothiazid... tác dụng chậm nhưng thời gian bán hủy dài - là nhóm được chọn để điều trị đơn độc hoặc phối hợp với các nhóm thuốc khác (Neaton và CS 1993, Saito, Kimura 1996).

v Nhóm có cấu tạo liên quan sulfonamid: gồm có Chlorthalidon, Indapamid, Metrolazon... Trong đó Indapamid (Fludex, Natrilix) ngoài tác dụng hạ áp còn có khả năng làm giảm khối lượng cơ tâm thất trái bị phì đại (Curry và CS 1996).

v Lợi tiểu quai: gồm Furosemid, Ethacrynic acid, Bumetanid... trong Furosemid (Lasix) có tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn được sử dụng điều trị các cơn THA hoặc THA kèm suy tim trái cấp.

v Lợi tiểu ít thải Kali: gồm Amilorid, Triamteren, Spironolacton... mà spironolacton được dùng nhiều trong các trường hợp THA có tăng aldosteron, tuy nhiên tác dụng hạ HA yếu hơn các lợi tiểu khác.

Lợi tiểu được chọn là thuốc đầu tiên cho điều trị THA vì nó làm giảm bệnh suất và tử tuất. Phối hợp liều nhỏ lợi tiểu với  các thuốc trên (Kaplan NM, Gifford RW 1996, Matersson BJ, Reda DJ, Preston RA và CS 1995). Một số thuốc lợi tiểu mới như Mefrusid, Piretanid, Xipamid đang được nghiên cứu sử dụng vì khả năng thải trừ kali ít (Fillastre và CS 1996).

3.1.2. Tác dụng phụ của lợi tiểu:

v  Hạ kali máu (trừ nhóm lợi tiểu ít thải Kali có thể làm tăng kali máu)

v  Hạ Magiê máu

v  Tăng acid uric máu (nhóm Thiazides)

v  Tăng calci máu (nhóm Thiazides)

v  Tăng cholesterol máu (Thiazides)

v  Giảm dung nạp glucose và tăng đề kháng với insulin (Thiazides)

v  Hạ natri máu

v  Liệt dương

v  Các tác dụng phụ hiếm gặp là: sốt, viêm túi mật, viêm tuỵ, viêm thận kẽ cấp tính...

3.2. Nhóm tác động trên thần kinh giao cảm

3.2.1. Tác động trên đồng vận giao cảm alpha trung ương

v Methyldopa: tác dụng phụ cần lưu ý là có độc tính với gan, hạ HA tư thế đứng, giữ nước trong cơ thể và gây buồn ngủ.

v Clonidin: tác dụng khá nhanh sau 30 phút nên có thể dùng để hạ các cơn THA. Dạng bào chế dán trên da giải phóng thuốc liên tục và giảm tác dụng phụ (Weber 1986).

Tác dụng phụ cần lưu ý là gây buồn ngủ, khô miệng, gây block xoang nhĩ, nhĩ thất  và nhịp tim chậm. Ngừng thuốc đột ngột có thể gây cơn tăng HA hoặc TMCT cục bộ.

v Guanabenz, Guanfacin và Lofexidin: có tác dụng tương tự clonidin

v Nhóm đồng vận thụ thể Imidazolin: đang được sử dụng với 2 loại thuốc là Rilmenidin và Moxonidin (Pichard, Graham 1996).

3.2.2. Ức chế Adrenergic ngoại biên

v Reserpin: Ðơn trị liệu có tác dụng hạ áp kém (hạ HA 3/5 mmHg) nhưng phối hợp với thiazid thì hạ áp tốt (hạ 14/11 mmHg) hơn cả khi dùng UCMC liều thấp và Nitrendipin. Tác dụng phụ là nghẹt mũi, tăng tiết dịch vị, suy nhược thần kinh.

v Guanethidin, Guanadrel sulfat, Bethanidin, Debrisoquin: ít được sử dụng rộng rãi. Tác dụng phụ: tụt HA khi đứng rất mạnh.

3.2.3. Nhóm chẹn giao cảm alpha

Gồm Prazosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin, Urapidil, Indoramin...

Tác dụng phụ hay gặp là: nhức đầu mệt mỏi

Dùng liều đầu tiên có thể gây hạ HA tư thế, vì vậy nên khởi đầu bằng liều thấp.

3.2.4. Nhóm chẹn giao cảm beta

Gồm khá nhiều loại thuốc chia làm 3 loại chính: chẹn chọn lọc beta 1, chẹn không chọn lọc (cả beta 1 và beta 2), phối hợp tác dụng chẹn beta và chẹn giao cảm alpha. Hai nhóm chẹn giao cảm beta lại chia ra thuốc có tác dụng thần kinh giao cảm nội tại (ISA+) và thuốc không có tác dụng này. Có thể kể một số thuốc chính như:

v Chẹn giao cảm beta không chọn lọc:

Có ISA(+): Pindodol, Canteolol, Penbutolol, Alprennolol, Oxprenolol.

Không có ISA: Propranolol, Nadolol, Timolol, Sotalol, Tertatolol.

v Chẹn giao cảm beta chọn lọc:

Có ISA(+): Acebutolol, Practolol, Celiprolol

Không có ISA: Atenolol, Esmolol, Metoprolol, Bisoprolol...

v Chẹn alpha và beta giao cảm: Labetalol, Carvedilol, Bucindolol...

Tác dụng phụ cần lưu ý là: co thắt phế quản, gây nhịp tim chậm, suy tim. Các thuốc ISA(-) có thể gây tăng Triglycerid.

Chẹn giao cảm beta thường được chọn là thuốc thứ hai (sau lợi tiểu) trong điều trị cao HA, thuốc còn có tác dụng với TMTC cục bộ, chống loạn nhịp tim và giảm đột tử sau NMCT.

3.3.Nhóm thuốc giãn mạch

3.3.1    Thuốc giãn mạch trực tiếp

Gồm Hydralazin, Minoxidil, Nitrates là các thuốc thông dụng, ngoài ra còn có Pinacidil, Flosequinan, Endralazin và Cadralazin đang được nghiên cứu sử dụng. Nhóm thuốc này có tác dụng nhanh và rất mạnh nên được dùng trong điều trị cấp cứu các cơn THA hoặc điều chỉnh HA trong khi phẫu thuật (Saxena, Bolt 1996, Wu và CS 1996, Metavish 1990, Kawakami 1995).

Tác dụng phụ chung của nhóm này là: nhức đầu, đỏ da, tim nhanh. Hydralazine còn gây phản ứng giống lupus và nên dùng thuốc thận trọng cho bệnh nhân có TMCT cục bộ, phồng ÐM chủ bóc tách, tai biến mạch máu não (mới). Minoxidil có tác dụng phụ là gây mọc lông ở nhiều nơi trên cơ thể.

3.3.2    Nhóm đối kháng Calci

Gồm các nhân: benzothiazepin (Diltiazem, Phenylalkylamin (Verapamil) và Dihydropyridin (Nifedipin..) ức chế kênh Calci loại L.

Thuốc được sử dụng gầy đây là Mibefradil-1 thuốc ức chế Calci trên kênh T và cả kênh L tác động tốt trên ngoại biên và cả trên tim (Triggle 1996, Braun 1996). Tuy nhiên do có tác dụng phụ là gây rối loạn các enzym gan nên hiện tại không được dùng nữa.

Nhóm thuốc đối kháng Calci có tác dụng hạ HA khá tốt, trong đó dihydropyridin tác dụng trên mạch ngoại biên mạnh hơn Diltiazem và Verapamil nhưng 2 thuốc sau lại có tác dụng trên TMCT cục bộ và loạn nhịp tim tốt hơn dihydropydin (Cumming và CS 1991, Furberg 1995, Staessen và CS 1997).

Tác dụng phụ của dihydropyridin chủ yếu là gây hạ HA quá mức, nhức đầu, bừng mặt, phù mắt cá chân và hồi hộp do nhịp nhanh. Verapamil gây nhịp tim chậm, rối loạn dẫn truyền và táo bón. Dihydropyridin và verapamil có thể làm giảm co bóp cơ tim [Inotrope(-)].

Có một số khuyến cáo gần đây lưu ý trong việc dùng dihydropyridin tác dụng nhanh vì thuốc này làm tăng tỷ lệ tai biến tim mạch và tử vong. Sử dụng dihydropyridin tác dụng chậm an toàn hơn và tác dụng phụ nguy hiểm mà một số tài liệu đề cập đến (như làm tăng nguy cơ TMCT cục bộ, gây chảy máu, gây ung thư) đã không được Tổ chức Y tế thế giới và Hội THA thế giới công nhận (Furberg 1995, Meserli và CS 1996, Alderman và CS 1997, Stasen 1997, SYST-EUR Trial 1997).

Các thuốc đối kháng calci cũng làm giảm dầy thất trái và cải thiện dự trữ ÐM vành ở những ca có dày thất trái (Strauer 1995, Schneider 1996) do cao HA.

Nimodipin có tác dụng chống co thắt mạch máu ở các trường hợp xuất huyết não dưới mạng nhện (Popovic 1993) và Nitrendipin giảm được 42% đột quỵ ở người lớn tuổi bị cao HA tâm thu (Stressen và CS 1997).

3.3.3    Thuốc ức chế men chuyển Angiotensin

Angiotensin II là chất gây co mạch rất mạnh, nó được chuyển hóa theo sơ đồ sau:

Như vậy, thuốc ức chế men chuyển sẽ ngăn cản Angiotensin I không biến thành Angiotensin II được, thêm nữa nó ức chế men Kininase không thể tác động trên Bradykinin để chuyển chất này thành các thành phần không hoạt động. Hệ quả của tác động thuốc ức chế men chuyển là: giảm đậm độ Angiotensin II và tăng đậm độ Bradykinin trong cơ thể. Ðây chính là "hiệu quả kép" của thuốc UCMC là ngăn cản tác dụng xấu của Angiotensin Ii và phát huy tác dụng tốt của Bradyquinin lên hệ tim mạch.

Tác dụng của Bradyquinine và Angiotensin II lên hệ tim mạch:

Cơ tim		Bradyquinin	Angiotensin
	Co bóp	Giảm	Tăng
	Tâm trương	Kéo dài (Ca+)	Rút ngắn (Ca+)
	Gây loạn nhịp	Giảm (Ca+)	Tăng (Ca+)
	Phì đại thớ cơ xơ cơ tim	Giảm (ức chế tăng trưởng)	Tăng (KT tăng trưởng)
Mạch máu	Đàn hồi	Tăng (KT sản sinh NO)	Giảm
	Sức cản	Giảm (NO gây dãn mạch)	Tăng
	Phì đại tái cấu trúc	Ức chế	Kích thích

Cơ chế hoạt động của thuốc UCMC là gắn vào ion kẽm (Zn) của men chuyển và các gốc của UCMC có mấy nhóm chính:

·          Gốc Sulfhydryl: Alacepril, Altiopril, Zofenopril

·          Gốc Carbozyl: Bezanepril, Cilazapril, Peridopril, Quinapril, Ramipril, Delapril, Spirapril.

·          Gốc Phosphoryl: Fosinopril, SQ 29852.

Ðại đa số UCMC có thời gian bán huỷ dài tới 24 giờ (riêng Captopril thời gian này là 6-12 giờ và Moexipril là 12-18 giờ.

Chọn thuốc UCMC còn dựa vào tỷ số đáy/đỉnh của thuốc, các UCMC có tỷ số trên 50% là Cilazapril, Enalapril, Ramipril, Fosinopril và Trandolapril. Các thuốc Captonpril, Quinapril có tỷ số thấp (25-27%) [Theo Physicians Desk Reference 1993].

Tác dụng phụ thường gặp của nhóm UCMC là: ho khan và co thắt phế quản, ít gặp hơn là mẩn đỏ da, mất vị giác, tăng kali máu và hạ bạch cầu.

3.3.4.Thuốc hạ áp đang nghiên cứu

v Thuốc ức chế Renin: Enalkiren (A-64662) tiêm tĩnh mạch, Remikiren (Ro-42-5892) và Zankiren (A 72517) đường uống là các thuốc ức chế Renin đang được nghiên cứu (Lin và Frishman 1996) có tác dụng ngăn Angiotensin I chuyển thành Angiotensin II và ngăn ngừa cả phản ứng tăng giải phóng Renin.

v Thuốc ức chế Neutral Endopeptidase (NEP): có tác dụng hỗ trợ sự giãn mạch và lợi tiểu của yếu tố "peptid lợi tiểu nguồn gốc tâm nhĩ" (ANP) (chất này bị NEP làm mất tác dụng) đó là EC 342411 (Fettner và CS 1995), cũng có tác dụng ức chế men chuyển (Dage và CS 1992) và đặc biệt có ích cho bệnh nhân cao HA có suy tim (Mc Dowell và CS 1997).

v Các thuốc khác như:

-  Ketanserin ức chế thụ thể Serotonin và chẹn thụ thể alpha 1 adrenergic do vậy làm hạ HA (Robertson 1990).

-  Ðồng vận Dopamin gồm Carmoxirol ức chế giải phóng Noradrenalin (Haeusler và CS 1992) Fenoldoman giãn mạch thận (Taylor và CS 1996) và Dihydroergotoxin (Mercuno và CS 1992).

-  Thuốc mở kênh Kali gồm Pinacidil, Nicorantil, Cromakalim gây giãn mạch do mở kênh Kali và tăng dòng K từ cơ trơn thành mạch (Litenberg và CS 1996).

-   Các thuốc đang nghiên cứu trong 1 tương lai xa là:

+ Ðối kháng thụ thể Endothelin (Li và CS 1994)

+ Ðối kháng thụ thể Vasopressin (Burell và CS 1994)

+ Bảo vệ nội mạc mạch máu (bao gồm cả yếu tố thư giãn nguồn gốc nội mạc - EDRF) [Burell và Johnston 1995).

4. Tương tác thuốc hạ huyết áp

Tương tác thuốc chọn lọc trong điều trị THA (*)
Nhóm thuốc	Hiệu quả tăng	Hiệu quả giảm	Hiệu quả đối với thuốc khác
Lợi tiểu	Lợi tiểu tác động ở vị trí khác trong nephron (vd: furosemid + thiazides)	- Thuốc chuyển Resin - Kháng viêm không steroid - Steroid	- Lợi tiểu làm tăng lithium trong huyết thanh - Lợi tiểu giữ K+ làm xấu hơn tình trạng tăng K+ máu do UCMC
UC beta	- Cimetidin (UC beta chuyển hóa tại gan) - Quinidin (UC beta chuyển hóa tại gan) - Thức ăn (UC beta chuyển hóa tại gan)	- Kháng viêm không steroid - Ngưng Clonidin - Rifampin và phenobarbital	- Proprandol làm men gan tang dung nạp thuốc - UC beta che đậy và kéo dài hạ đường huyết do insulin - Dùng chung với đối kháng calci nondihydropyridine gây block tim
UCMC	- Chlopromazin hoặc clozapin	- Kháng viêm non steroid - Antacid - Thức ăn giảm hấp thu (moexipril)	- UCMC làm tăng lithium huyết thanh - UCMC làm tăng K+ máu khi dùng kèm lợi tiểu giữ K+
Ðối kháng Calci	- Nước bưởi (vài loại dihydropyridin) - Cimetidin hoặc ranitidin	- Rifampin và phenobarbital	- Tăng nồng độ Cyclosporin - Nondihydropyridin tăng nồng độ digoxin, quinidin, sulfonylureas và theophylin - Verapamil có thể hạ nồng độ lithium - Prazosin có thể giảm dung nạp verapamil. - Methyldopa có thể tăng lithium
UC alpha UC đồng vận alpha, trung ương và thần kinh ngoại biên		- Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (và có thể phenothiazin) - UC monoamin oxidase - Thuốc giống (hoặc guanadrel) - Muối sắt (có thể làm giảm hấp thu methyldopa).	- Clonidin tăng tác dụng nhiều thuốc gây mê